心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤是急性心肌梗死血运重建后仍需面对的重要临床难题，目前尚缺乏精准干预手段。缺血及早期再灌注伴随乳酸积聚、代谢重编程和炎症反应，但乳酸积聚如何连接代谢应激、炎症放大与致病性RNA剪接事件，仍缺乏明确的机制证据。

2026年9月8日，广东医科大学附属第二医院张良清教授、中山大学附属第一医院向芙莉教授和大连医科大学肿瘤干细胞研究院汪洋教授团队在国际心血管权威期刊 Circulation在线发表研究论文“HNRNPK Lactylation Amplifies Inflammation and Exacerbates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Jag2 Splicing”。该研究揭示了乳酸积聚驱动HNRNPK乳酸化并重塑Jag2可变剪接的新机制，同时开发了靶向致病性剪接事件的Jag2-i9 ASO。相关技术已获国家发明专利授权（ZL 2026 1 0071442.8），推动研究从机制发现进一步延伸至RNA精准干预。

研究团队首先分析20例接受体外循环瓣膜置换手术患者的右心房组织。与主动脉阻断前相比，开放主动脉并恢复灌注10分钟后，心肌蛋白整体赖氨酸乳酸化水平显著升高；这一变化也出现在小鼠心肌I/R模型和心肌细胞缺氧复氧模型中。调节乳酸负荷及相关代谢通路后，心肌损伤和NF-κB活化也随之变化，提示乳酸化并非单纯的伴随现象。

乳酸化修饰蛋白质组学分析进一步锁定RNA结合蛋白HNRNPK。I/R后，HNRNPK第405位赖氨酸的乳酸化（HNRNPK-K405la）显著升高；具有乳酸转移酶活性的丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）可与HNRNPK相互作用并促进该位点修饰。将K405突变为精氨酸后，HNRNPK乳酸化明显减弱，细胞及动物模型中的炎症反应和心肌损伤也得到缓解。

RNA-Seq、RIP-Seq与可变剪接分析提示，Jag2为HNRNPK-K405la的关键下游靶点。Jag2前体mRNA保留外显子10时形成长亚型Jag2-L，外显子10跳读时则形成短亚型Jag2-S。I/R、H/R或乳酸负荷增加均促进Jag2-L生成，降低乳酸化水平或表达HNRNPK-K405R，则使剪接偏向Jag2-S。人类心房样本中也观察到再灌注后Jag2-L升高。

机制实验表明，K405乳酸化增强HNRNPK对Jag2前体mRNA内含子9中GCCCAG基序的结合，从而促进外显子10保留。功能实验显示，Jag2-L比Jag2-S更容易与Notch1相互作用，并激活Notch1-NF-κB信号，进而放大心肌炎症与损伤。由此，研究将代谢变化、蛋白质翻译后修饰与RNA可变剪接连接起来。

基于HNRNPK在Jag2内含子9上的结合位点，研究团队设计了剪接转换型Jag2-i9 ASO。该ASO通过空间位阻减弱HNRNPK与GCCCAG基序的结合，从而抑制外显子10保留和促炎性Jag2-L亚型生成。在心肌细胞和小鼠I/R模型中，Jag2-i9 ASO均可降低Jag2-L水平，抑制Notch1-NF-κB炎症信号，减轻炎症反应、细胞凋亡和心肌损伤，并改善心脏功能。值得注意的是，该策略并非直接降低Jag2总量，而是选择性纠正致病性剪接偏移，有望在保留Jag2生理功能的同时，减少广泛抑制Notch通路可能带来的非特异性影响。近年来，多款ASO药物已获批用于人类疾病，心血管领域靶向miR-132的CDR132L也已完成Phase 1b和Phase 2临床试验，提示RNA靶向治疗正逐步进入心血管疾病临床验证阶段。因此，本研究不仅为Jag2-i9 ASO干预心肌I/R损伤提供了临床前概念验证，也为靶向致病性剪接事件的心血管精准治疗提供了新的候选方向。

总体而言，该研究揭示了乳酸积聚如何通过HNRNPK K405位点乳酸化，将缺血再灌注引起的代谢应激转化为Jag2异常剪接及Notch1-NF-κB炎症放大，从而建立了连接代谢重编程、蛋白质翻译后修饰与RNA可变剪接的新机制。更重要的是，研究从致病性Jag2-L亚型出发开发Jag2-i9 ASO，使工作从机制解析进一步延伸至精准干预：不整体封闭Jag2或Notch信号，而是在RNA层面纠正特定致病亚型，为降低广泛通路抑制所带来的脱靶风险提供了新的可能。

从临床应用场景看，经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植以及体外循环心脏手术的再灌注时间相对明确，为围再灌注期短程应用RNA药物和探索最佳治疗窗口提供了现实基础。围绕Jag2-i9 ASO形成的相关技术已获国家发明专利授权。尽管该策略目前仍处于临床前阶段，后续仍需完成对人源靶序列与剪接效应、心肌递送效率、药代动力学和药效学、大动物疗效及长期安全性的系统评价，但本研究已为心肌I/R损伤提供了一个兼具机制特异性与转化潜力的RNA精准治疗候选方向。

广东医科大学张良清教授、中山大学向芙莉教授和大连医科大学汪洋教授为共同通讯作者。广东医科大学陈素韵博士、申思满博士、苏文媚教授和付林行硕士为论文共同第一作者。相关工作还得到广东医科大学林灼锋教授的指导与支持。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目资助。（文、图/张良清团队 审核/郭莲仙 复核/王丽君 审发/杨海云）