氧气对动物生命至关重要，如何感受氧气一直是科学界谜团之一。肿瘤微环境下HIF1α介导的低氧通路如何被维持这一重要生物学原因尚不清晰。近日，广东医科大学基础医学院周军智课题组与南京农业大学蔡亚非、深圳湾实验室邹永康合作在国际著名杂志Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）在线发表了肿瘤低氧通路新型调控机制及新型免疫联合治疗的最新研究成果“UFMylation, a supervisor of HIF1α pathway and potential therapeutic target for anti-PD-1 combination therapy in hypoxic tumors”。

该研究发现HIF1α的犹素修饰 (UFMylation)对抗其泛素化降解、维持其蛋白稳定性。机制上，犹素修饰因子E3（UFL1）的缺失或 HIF1α UFMylation修饰突变体均增加 HIF1α与p53的结合，从而促进了HIF1α降解。细胞模型和动物模型显示：犹素修饰因子E1（UBA5）的敲除或 HIF1α UFMylation修饰突变体都会下调 HIF1α稳定性，从而显著抑制肿瘤的生长和发展。有意思的是，HIF1α UFMylation修饰突变的肿瘤细胞更加响应anti-PD-1治疗。UBA5在乳腺癌临床组织样品中表达上调并与HIF1α表达正相关，同时，UBA5选择性抑制剂可降低UFMylation修饰活性和HIF1α蛋白，从而显著增强小鼠肿瘤模型中的抗PD-1联合治疗效果，凸显临床转化潜力。研究结果首次揭示了UFMylation修饰与低氧信号通路的独特联系，揭示了靶向HIF1α UFMylation修饰可提高anti-PD-1抗体治疗这一新型肿瘤策略。值得一提的是：美国科学院院士，肿瘤低氧通路领域国际著名科学家，宾夕法尼亚大学教授M. Celeste Simon担任该稿件的学术编辑对该研究工作予以认可并给出了建设性意见。

广东医科大学为第一完成单位，周军智为最后通讯作者。该研究工作由国家自然科学基金面上项目、广东医科大学高层次人才启动经费支持。（文、图/周军智团队 审核/冯明英 复核/周圆 审发/裴金涛）

文章工作示意图 （Zou et al. PNAS 2025）